在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被证实是一种具有抗炎潜力的代谢物，长期以来其免疫调节作用的研究主要集中在骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的离体实验上。衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化和COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究忽略了一个关键因素：在具有特定微环境的体内，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））如何对衣康酸产生反应尚不明确。AMs是肺部的固有免疫细胞，依赖局部微环境来维持其表型，并在宿主防御和肺部稳态中发挥核心作用。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章，利用代谢组学和单细胞测序等技术，揭示衣康酸在AMs中促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化。研究表明，肺泡微环境是影响这一差异的核心因素：将BMDMs移植到肺泡后，它们对衣康酸的反应发生了逆转。此外，部分衣康酸衍生物在AMs中展示了抗炎作用，这与天然衣康酸的功能形成鲜明对比。体内外实验证明，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示其临床应用前需要系统评估对不同组织驻留巨噬细胞的作用。

在研究设计方面，小鼠模型使用了基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤，并进行了组织学分析，包括代谢组学和单细胞测序。

研究中首先探讨了Toll样受体4（TLR4）激活对AMs中IRG1表达和衣康酸产生的影响。结果显示，LPS通过TLR4激活能显著提高AMs中Irg1的表达，进而导致衣康酸的合成。RNA-seq分析证实，Irg1是LPS激活AMs中表达最显著的基因之一。同时，LPS刺激使得AMs中衣康酸的产生显著增加，并且其分泌量几乎是BMDMs的两倍。在LPS诱导的急性肺损伤模型中，BALF中的衣康酸水平显著高于PBS对照组，这进一步表明AMs在TLR4介导的炎症激活中能合成衣康酸。

接下来，研究深入探讨了衣康酸对AMs产生炎性细胞因子的影响。结果表明，衣康酸在AMs中呈现剂量依赖性地促进IL-6、IL-1β及其他细胞因子的产生，同时不改变TNF-α的水平。RNA-seq分析显示，衣康酸处理的AMs中多种促炎细胞因子的表达显著上调，证实了其促炎功能。

在NLRP3炎症小体的活化方面，研究发现衣康酸在AMs中能够促进IL-1β的成熟和分泌，而在BMDMs中则是抑制作用。这表明衣康酸对不同巨噬细胞亚群具有显著的免疫调节异质性。通过ASC标记的实验表明，衣康酸能增强AMs中ASC斑点的形成，并伴随caspase-1/GSDMD的活化。

进一步分析发现，衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2或GSDMD通路，而与抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）密切相关。实验结果证实，衣康酸可以通过竞争性结合并抑制SDH的活性，从而重塑AMs的代谢状态，推动促炎反应。这一发现揭示了肺泡微环境在调节巨噬细胞代谢中发挥的关键作用。

最后，体内外验证结果表明，衣康酸的预处理显著加重了LPS诱导的急性肺损伤，表现为炎症因子水平上升，证实了衣康酸在增强AMs促炎活性方面的作用。

本研究揭示了EVO视讯作为膳食补充剂中衣康酸的促炎特性，以及肺泡微环境如何会通过调节巨噬细胞代谢影响其对衣康酸的反应，为未来的临床应用提供了新的视角。